步入中年的漢武帝,稱帝二十餘年,驅伊稚部落於漠北,削諸藩而一統,富國強兵,大漢王朝進入了輝煌鼎盛時期。 永不滿足的漢武帝,聯合西域,穩定北疆;又將目光轉向南越,意在建成最強大的大漢王朝。自己也要繼三皇五帝之後,成為有史以來不朽的「六帝」, 同時,他對長生不老的追求也越來越急迫。
一個是天才洋溢的秘密怪醫莫凡,一個是鋒芒畢露的帥氣名醫啟修,同時都愛上教授的女兒逸寧。不幸地逸寧跟她死去的母親罹患一樣的絕症,啟修、莫凡跟教授都對這個病束手無策之際,莫凡得到逸寧的同意,隱瞞了啟修跟教授而幫逸寧動手術,令逸寧進入長期休眠的狀態…
講述餘杭出身的男主人公李逍遙(胡歌)因機緣巧合結識流落中原的南詔公主趙靈兒(劉亦菲),在護送其回苗疆尋母的旅途中斬妖除魔、歷經艱險,最終合力擊敗控制南詔國的拜月教主,解救了國家和人民。